Prostate cancer evolution is driven by a combination of epigenetic and genetic alterations such as coordinated chromosomal rearrangements, termed chromoplexy. TMPRSS2-ERG gene fusions found in human prostate tumors are a hallmark of chromoplexy.
TMPRSS2-ERG fusions have been linked to androgen signaling and depend on androgen receptor (AR)-coupled gene transcription. Here, we show that dimethylation of KDM1A at K114 (to form K114me2) by the histone methyltransferase EHMT2 is a key event controlling androgen-dependent gene transcription and TMPRSS2-ERG fusion. We identified CHD1 as a KDM1A K114me2 reader and characterized the KDM1A K114me2-CHD1 recognition mode by solving the cocrystal structure. Genome-wide analyses revealed chromatin colocalization of KDM1A K114me2, CHD1 and AR in prostate tumor cells. Together, our data link the assembly of methylated KDM1A and CHD1 with AR-dependent transcription and genomic translocations, thereby providing mechanistic insight into the formation of TMPRSS2-ERG gene fusions during prostate-tumor evolution.
Nature structural & molecular biology. 2016 Jan 11 [Epub ahead of print]
Eric Metzger, Dominica Willmann, Joel McMillan, Ignasi Forne, Philipp Metzger, Stefan Gerhardt, Kerstin Petroll, Anne von Maessenhausen, Sylvia Urban, Anne-Kathrin Schott, Alexsandra Espejo, Adrien Eberlin, Daniel Wohlwend, Katrin M Schüle, Michael Schleicher, Sven Perner, Mark T Bedford, Manfred Jung, Jörn Dengjel, Ralf Flaig, Axel Imhof, Oliver Einsle, Roland Schüle
Klinik für Urologie und Zentrale Klinische Forschung, Klinikum der Universität Freiburg, Freiburg, Germany. , Klinik für Urologie und Zentrale Klinische Forschung, Klinikum der Universität Freiburg, Freiburg, Germany. , Klinik für Urologie und Zentrale Klinische Forschung, Klinikum der Universität Freiburg, Freiburg, Germany. , Adolf-Butenandt Institut, University of Munich, München, Germany. , Klinik für Urologie und Zentrale Klinische Forschung, Klinikum der Universität Freiburg, Freiburg, Germany. , Institut für Biochemie, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Freiburg, Germany. , Klinik für Urologie und Zentrale Klinische Forschung, Klinikum der Universität Freiburg, Freiburg, Germany. , Pathology Network of the University Hospital of Luebeck and Leibniz Research Center Borstel, Luebeck and Borstel, Germany. , Klinik für Urologie und Zentrale Klinische Forschung, Klinikum der Universität Freiburg, Freiburg, Germany. , Klinik für Urologie und Zentrale Klinische Forschung, Klinikum der Universität Freiburg, Freiburg, Germany. , Department of Carcinogenesis, University of Texas, Smithville, Texas, USA. , Klinik für Urologie und Zentrale Klinische Forschung, Klinikum der Universität Freiburg, Freiburg, Germany. , Institut für Biochemie, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Freiburg, Germany. , Klinik für Urologie und Zentrale Klinische Forschung, Klinikum der Universität Freiburg, Freiburg, Germany. , Department of New Therapeutic Concept Discovery, Boehringer Ingelheim, Vienna, Austria. , Pathology Network of the University Hospital of Luebeck and Leibniz Research Center Borstel, Luebeck and Borstel, Germany. , Department of Carcinogenesis, University of Texas, Smithville, Texas, USA. , Institute of Pharmaceutical Sciences, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Freiburg, Germany. , Center for Biological Systems Analysis, Freiburg, Germany. , Diamond Light Source, Didcot, UK. , Adolf-Butenandt Institut, University of Munich, München, Germany. , Institut für Biochemie, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Freiburg, Germany. , Klinik für Urologie und Zentrale Klinische Forschung, Klinikum der Universität Freiburg, Freiburg, Germany.